CƠ SỞ KHOA HỌC VỀ SẮC TỐ VÀ MÀU DA
Màu da là kết quả từ sự sáp nhập của các melanosome (túi chứa sắc tố) chứa melain (được tạo ra bởi các tế bào sinh sắc tố – melanocyte) vào trong các tế bào sinh sừng (keratinocyte) của lớp biểu bì và sự thoái hóa sau đó của chúng. Mặc dù các thành phần khác chẳng hạn như carotenoid hay hemoglobin cũng góp phần vào màu sắc của làn da tuy nhiên số lượng, chất lượng và sự phân bố của các melanin ở lớp biểu bì mới là yếu tố chính quyết định màu da ở người. Số lượng các tế bào melanocyte ở làn da người gần như bằng nhau ở tất cả các chủng tộc, do đó hoạt động của melanocyte và sự tương tác của chúng với các tế bào keratynocyte là những yếu tố then chốt tạo nên màu sắc làn da. Ở những người có làn da tối màu, các tế bào melanocyte sản xuất nhiều melanin hơn, các melanosome lớn hơn và dày đặc sắc tố hơn cũng như thoái hóa ở một tốc độ thấp hơn so với những người có làn da sáng.
Sự tổng hợp melanin
Sắc tố melanin được sản xuất trong melannosome là một bào quan nằm trong tế bào chất của melanocyte. Melanosome ở làn da người trải qua 4 giai đoạn phát triển trong melanocyte. Ở giai đoạn 1, các tiền melanosome được đặc trưng bởi cấu trúc hình cầu và mạng lưới vô định hình. Trong suốt giai đoạn 2, chúng trở nên có dạng bầu dục hơn và không có melanin rõ ràng. Trong giai đoạn 3, theo sau hoạt động của tyrosinase, sự sản sinh melanin bắt dầu diễn ra và kéo dài đến giai đoạn 4 – thời điểm mà melanosome chứa nồng độ cao melanin. Các melanosome sau đó được vận chuyển dọc theo các ống vi dẫn đến các cấu trúc đuôi của melanocyte và chuyển đến các tế bào keratinocyte.
Quá trình tổng hợp melanin trong melanosome được thực hiện thông qua con đường bắt đầu bằng sự hydroxy hóa tyrosine thành 3,4-dihydroxy-phenylalanyl (DOPA) và sau đó hợp chất này được oxy hóa thành dopaquinone bởi tyrosinase, dẫn đến sự hình thành melanin. Hai loại melanin được sản xuất là eumelanin và pheomelanin. Tỷ lệ về số lượng của chúng quyết định màu da và tóc. Những người có làn da tối màu có chủ yếu eumelanin và có ít pheomelanin hơn và ngược lại đối với những người có làn da sáng. Tùy thuộc vào lượng cysteine và các thành phần sulfhydryl chẳng hạn như glutathione, dopaquinone có thể được chuyển thành cysteinyl-Dopa làm tăng pheomelanin hoặc chrome DOPA dẫn đến sự hình thành eumelanin.
Tyrosinase là một enzyme quan trọng tham gia vào quá trình tổng hợp melanin. Nó được kích thích bởi bức xạ UV, các đoạn ADN (chẳng hạn như các thymidine dinucleotide hình thành bởi tác động của tia UV), các yếu tố khác như hormone kích thích melanocyte (MSH) cũng như các yếu tố tăng trưởng như bFGF và endothelin. Protein kinase C và con đường cyclic adenosine monophosphate (cAMP) ± protein kinase A đóng vai trò trong việc tăng cường hoạt động sản xuất melanin cùng với các prostaglandin D2, E2 và F2, yếu tố hoại tử khối u (TNF)-α, các interleukin 1α, IL1β và IL6. Vitamin D cũng có thể đóng vai trò nhất định trong việc kích thích tổng hợp sắc tố.
Ngay khi melanin được tổng hợp bên trong melanosome, chúng sẽ di chuyển vào trong các đầu nhánh của tế bào melanocyte thông qua các ống vi dẫn. Mỗi melanocyte tiếp xúc trung bình với 36 tế bào keratinocyte hình thành một “đơn vị melanin biểu bì”. Melanin trong các tế bào melanocyte sau đó được chuyển vào trong các tế bào keratinocyte của đơn vị melanin biểu bì hoặc vào lớp trung bì thông qua một quá trình vẫn chưa được hiểu một cách rõ ràng. Một vài cơ chế đã được đề xuất về sự vận chuyển melanin vào các tế bào kelatinocyte này. Cơ chế thứ nhất là thực bào. Melanin được phóng thích vào trung bì sau tổn thương của tế bào melanocyte ở lớp đáy biểu bì và sau đó bị thực bào bởi các đại thực bào sắc tố (melanophage). Một cơ chế khác được đề xuất là nhập bào (endocytosis). Quá trình này gồm việc các melanosome được thải trực tiếp vào các khoảng gian bào và sau đó bị nhập bào bởi các keratinocyte. Giả thuyết cuối cùng là sự chuyển melanin được thực hiện thông qua sự hợp nhất màng giữa keratinocyte và melanocyte. Mặc dù quá trình vận chuyển sắc tố chính xác vẫn chưa được hiểu một cách đầy đủ, những phát hiện mới đang xuất hiện một cách nhanh chóng trong lĩnh vực này. Ví dụ, Sieberg và cộng sự nhận thấy rằng receptor protease-activated 2 (PAR-2) (biểu lộ ở keratinocyte) có vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự tiêu hóa các melanosome bởi keratinocyte trong mô hình nuôi cấy. PAR-2 là một thụ thể được kích hoạt bởi sự phân tách serine bởi protease và có thể tăng cường khả năng của keratinocyte trong việc tiêu hóa melanosome. PAR-2 có thể được điều hòa lên hoặc xuống, trong đó bức xạ UV là một yếu tố điều hòa lên. Điều này được cho rằng có ý nghĩa quan trọng trong các tình trạng rối loạn sắc tố bởi các tác nhân ức chế men protease phân cắt serine can thiệp vào sự hoạt hóa PAR-2 đã được nhận thấy mang lại tác dụng phân giải sắc tố thông qua việc làm giảm sự vận chuyển và phân bố sắc tố của melanosome. Đậu nành (chứa các tác nhân ức chế serine protease gồm chất ức chế trypsin đậu nành (STI) và chất ức chế Bowman-Birk protease (BBI) đã được chứng minh có khả năng ức chế sự vận chuyển melanosome, dẫn đến cải thiện tình trạng tăng sắc tố lốm đốm trên vùng mặt. Thêm vào đó, sự hoạt hóa PAR-2 bởi trypsin và các peptide tổng hợp khác đã được chứng minh gây sạm da đáng kể.
Các hệ thống khác cũng đóng vai trò trong việc vận chuyển melanosome. Ví dụ, phần hòa tan của đầu N trong protein tiền thân của β-amyloid (APP) (được gọi là sAPP) là một yếu tố tăng trưởng biểu bì được phát hiện gần đây đã được chứng minh làm tăng sự phóng thích melanin cũng như tăng cường sự chuyển động của các đầu nhánh của melanocyte. Yếu tố tăng trưởng keratinocyte (KGF / FGF7) cũng thúc đẩy sự vận chuyển melanosome thông qua việc kích thích quá trình thực bào.
MSH và sắc tố da
Như đã thảo luận ở trên, có nhiều yếu tố đóng vai trò trong sự hình thành và vận chuyển melanin. Tuy nhiên, vai trò của MSH tỏ ra quan trọng hơn hẳn. MSH có nguồn gốc từ gen proopiomelanocortin (POMC). Trong 3 dạng của MSH (α, β, và γ), α-MSH là dạng hoạt động mạnh nhất trong cơ thể người. Melanocortin 1 receptor (MC1R) là receptor của MSH thường nằm ở các tế bào melanocyte. Sự gắn MSH vào MC1R dẫn đến hoạt hóa adenylate cyclase làm tăng lượng cAMP. cAMP kích thích hoạt động của men tyrosinase, từ đó dẫn đến sự sản sinh eumelanin. Trong các trường hợp MC1R bị đột biến hoặc không thực hiện chức năng đúng cách, sự tổng hợp sẽ chuyển hướng sang pheomelanin. Sự đột biết MC1R và theo sau đó là sự hiện diện nhiều hơn của pheomelanin được nhận thấy ở những người có màu tóc đỏ (hình 2). Điều này thú vị bởi một vài lý do. Thứ nhất, MSH được nhận thấy là một yếu tố trong cơ chế rám da. Những người tóc đỏ có sự khiếm khuyết trong MC1R và có khả năng rám da kém. Thứ hai, MSH đóng một vai trò trong sự tăng sắc tố được nhận thấy ở những trường hợp rối loạn nội tiết chẳng hạn như u tuyến yên và hội chứng Cushing. Thêm vào đó, nồng độ adrenocorticotropic hormone (ACTH) tăng lên dưới tác động của stress, do vậy các tình trạng stress có thể gây tăng MSH. Thực tế, một nghiên cứu đã cho thấy có sự tăng cường sạm da ở chuột được gây stress bởi việc chiếu xạ UVB. Đáp ứng tăng cường sạm da này đã bị ức chế khi chuột được điều trị với corticostatin vốn là một chất ức chế ACTH. MSH có thể góp phần vào sự tiến triển nghiêm trọng của nám da và các rối loạn sắc tố khác ở những bệnh nhân gặp phải tình trạng stress cũng như các trường hợp tắm nắng.
Bức xạ UV và màu da
Bức xạ UV là một yếu tố môi trường chính yếu gây ảnh hưởng và tổn thương trên da. Hai thuật ngữ đã được dùng để mô tả tông màu da. Constitutive skin color (CSC) chỉ màu da và sự sản sinh sắc tố bị ảnh hưởng bởi di truyền mà không có sự ảnh hưởng của tia UV hay các yếu tố môi trường trong khi facultative skin color (FSC) dùng để chỉ màu da bị ảnh hưởng bởi bức xạ UV và nội tiết tố. Khi làn da tiếp xúc với tia UV, quá trình tổng hợp melanin hay “sạm da” bắt đầu diễn ra như một phản ứng phòng vệ chính yếu chống lại tổn thương gây ra bởi loại tia này. Sự sạm da này xảy ra khi bức xạ UV cung cấp tín hiệu cho các đơn vị melanin biểu bì. Sau sự tiếp xúc với UVA, làn da hình thành tình trạng sạm màu nhanh chóng bởi sự oxy hóa các melanin hiện có. Hiệu ứng này xuất hiện trong vòng một vài phút tiếp xúc với UVA và kéo dài trong khoảng 6 đến 8 giờ. Cả UVB và UVA đều liên quan đến quá trình sạm da sau đó, được nhận thấy trong 2 đến 3 ngày sau tiếp xúc và kéo dài trong khoảng 10 – 14 ngày. Trong quá trình này, hoạt động của men tyrosinase và số lượng các melanocyte có sự gia tăng. Thêm vào đó, sự vận chuyển melanosome từ các tế bào melanocyte vào các tế bào keratinocyte cũng được tăng cường. Sự gia tăng sắc tố melanin giúp bảo vệ làn da chống lại các tổn thương gây ra bởi tia UV bằng cách bao quanh nhân tế bào và hấp thu năng lượng UV cũng như các gốc tự do sinh ra bởi bức xạ này trước khi chúng có thể phản ứng với ADN và các thành phần tế bào quan trọng khác. Nghiên cứu bởi Gilchrest và cộng sự đã chứng minh rằng tổn thương ADN hoặc các chất trung gian phục hồi ADN có thể kích thích sản sinh melanin trong điều kiện không tiếp xúc với tia UV. Thực tế, các đoạn xoắn đơn nhỏ của ADN chẳng hạn như các thymidine dinucleotide (pTT) có thể thúc đẩy sạm da thông qua việc hoạt hóa p53. Là một chất ức chế khối u và yếu tố phiên mã, p53 được biết làm trung gian cho sự đáp ứng với tổn thương ADN. Ngay khi tổn thương ADN xảy ra, p53 làm dừng lại chu kỳ tế bào và tạo điều kiện thuận lợi cho sự phục hồi ADN hoặc khi tổn thương ADN không thể hồi phục, nó sẽ thúc đẩy sự chết tế bào. Khi p53 được kích thích bởi tia UV, sự phiên mã gen POMC sẽ được kích hoạt. Điều này dẫn đến sự sản sinh của cả MSH (gây tăng sắc tố) và β-endorphin vốn thuộc họ thuốc phiện. Những phát hiện này có thể góp phần lý giải vì sao một số người nghiện tắm nắng thường xuyên.
Ngay khi được kích hoạt bởi adenylate cyclase, cAMP đóng vai trò trong quá trình sạm da thông qua việc trung gian cho hoạt động của α-MSH. Khi MC1R được hoạt hóa bởi MSH, adenylate cyclase được kích thích để hình thành cAMP vốn sau đó sẽ thúc đẩy sự sản sinh melanin, sự biệt hóa melanocyte và sự vận chuyển melanosome vào các tế bào keratinocyte. Hoạt động được tăng cường của cAMP có thể dẫn đến đáp ứng sạm da.
Mặc dù làn da rám nắng được xem là xu hướng ở một số quốc gia, sự kích thích hệ thống sắc tố không phải lúc nào cũng được mong muốn. Chẳng hạn ở những nước châu Á, tắm nắng không phải là một hoạt động phổ biến và màu da trắng hồng được ưa thích hơn bởi đại đa số. Ngoài ra, sự hình thành các rối loạn sắc tố chẳng hạn như nám da và đốm nâu có thể gây nên sự khó chịu cho bệnh nhân cũng như tương đối khó khăn trong việc điều trị. Việc hiểu được các cơ chế của hệ thống sắc tố sẽ giúp nâng cao sự hiểu biết về các rối loạn sắc tố có thể xảy ra sau khi tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ.
